Sinais da doença de Alzheimer 18 anos antes do diagnóstico, especialista explica os resultados do estudo e seu impacto

Conforme indicado pela Organização Mundial da Saúde (de), atualmente existe no mundo Mais de 55 milhões de pessoas têm demência E quase todos os anos eles são fabricados 10 milhões de novos diagnósticos. A principal forma deste grupo de condições é caracterizada Declínio cognitivoe a doença de Alzheimer, afetando até 70% dos casos detectados. Ir em um encontro Não há cura E um pouco Drogas Foi aprovado e em testes parece ser apenas parcialmente eficaz quando tomado na fase inicial, retardando a doença Progressão da doença.

Precisamente por esta razão, a capacidade de compreender sinais Neurodegeneração Antes que eles se mostrem Sintomas da doença Pode ser uma ajuda muito valiosa para PacientesIsto também ocorre porque os mecanismos envolvidos ainda não são totalmente compreendidos. Um novo estudo realizado na China descobriu que eu sinais Da doença já pode começar a pegar 18 anos atrás O diagnóstico da doença de Alzheimer também está relacionado aos testes que a verificam perda de memóriaDificuldades de linguagem, problemas de orientação e outros fatores indicam deterioração conhecimento. Para entender melhor o que são esses sinais precoces, como se apresentam e qual o impacto que têm no tratamento da doença Fanpage.it Fiz uma entrevista com o professor Andrea Foso, Professor de Bioquímica Clínica e Biologia Molecular Clínica no Departamento de Medicina Experimental da Universidade Sapienza de Roma. Aqui está o que ele nos disse.

Professor Fusu, um estudo chinês recente descobriu que os sinais da doença de Alzheimer tornam-se visíveis 18 anos antes do diagnóstico de demência e aparecem numa sequência específica até levarem ao declínio cognitivo. Diga-nos o que isso significa e por que esses sinais – como a presença de beta-amilóide, tau e neurofilamentos – aparecem nesse padrão. Qual é exatamente o assunto?

O grupo de investigação chinês conduziu um estudo analisando um grande número de pessoas saudáveis ​​durante 20 anos, em intervalos de 2 a 3 anos, e medindo vários parâmetros e biomarcadores associados à doença de Alzheimer. Ao final do estudo, eles compararam os dados de pessoas que desenvolveram a doença de Alzheimer com aquelas que permaneceram com boa saúde cognitiva. De acordo com dados monitorados por este estudo recentemente Publicado no conceituado New England Journal of MedicineOs marcadores começam a divergir (ou seja, estão mais presentes naqueles que mais tarde desenvolverão a doença de Alzheimer) aproximadamente 18 anos antes do diagnóstico final da doença.

Esses sinais variam nesta sequência: 18 anos, aumento da proteína beta-amilóide no líquido cefalorraquidiano (LCR); 14 anos, aumento do peptídeo amiloide de 42 aminoácidos em relação ao de 40 aminoácidos (o primeiro é considerado o mais prejudicial porque se agrega); Aos 11 anos, a tau hiperfosforilada aumentou novamente no líquido cefalorraquidiano; Um aumento na tau total ocorre após 10 anos; Em 9 neurônios formados pela agregação de tau estão presentes no líquido cefalorraquidiano, indicando dano neuronal; O início da atrofia pode ser detectado por ressonância magnética aos 8 anos de idade; Finalmente, sinais de declínio cognitivo leve aparecem 6 anos após o diagnóstico. Após muitos anos de discussões sobre o papel dominante da amiloide ou tau, a comunidade científica parece recentemente concordar com esta dinâmica que confirmaria a produção e acumulação de amiloide como precedendo e “promovendo” outras modificações. No entanto, não devemos esquecer que a doença de Alzheimer é uma doença multifatorial em que diferentes mecanismos moleculares (amilóide, tau, mas também neuroinflamação, dano oxidativo e outros) influenciam-se mutuamente.

O primeiro sinal que aparece é a presença de beta-amilóide no líquido cefalorraquidiano. As placas desta proteína “pegajosa” estão entre os principais sinais associados à doença de Alzheimer, mas não aparecem em todos os pacientes. Como isso é possível? Por que continua sendo o principal alvo das drogas?

Alguns pacientes não apresentam depósitos amilóides extensos, assim como alguns indivíduos com estes depósitos não apresentam o declínio cognitivo associado à doença de Alzheimer. Estes casos devem-se provavelmente à natureza multifatorial que mencionei anteriormente e, em qualquer caso, representam um número limitado de casos. Naturalmente, a maior parte da investigação centra-se no fenótipo mais prevalente e, portanto, na amiloide que, como vimos, parece ser o primeiro sinal de patologia.

Ao mesmo tempo, é agora claro que uma estratégia destinada a reduzir a amiloide isoladamente ou apenas um dos outros factores envolvidos (métodos que se revelaram ineficazes) não é bem sucedida, embora deva ser preferida através de uma abordagem terapêutica que é em si multifactorial. .

Como a beta amilóide e a tau levam à neurodegeneração?

Os depósitos amilóides extracelulares (placas senis) e os agregados intracelulares de tau (emaranhados neurofibrilares) alteram a função dos neurónios que subsequentemente sofrem degeneração com consequente morte neuronal, défices cognitivos e subsequente atrofia cerebral.

A tendência de neurodegeneração que emergiu do estudo chinês já foi observada em casos de doença de Alzheimer hereditária, embora agora também seja observada esporadicamente e seja mais generalizada, afetando dezenas de milhões de pessoas no mundo. Alguma coisa mudará no enfrentamento da doença após esta pesquisa?

Infelizmente não tenho medo disso. O estudo chinês tem grande valor porque analisou um número muito grande de sujeitos, mas na realidade apenas confirmou dados que já eram conhecidos.

Dadas as fases muito longas que levam à neurodegeneração, será possível desenvolver testes de diagnóstico universais para melhorar a prevenção?

Além da busca pela cura, muitos esforços da comunidade científica estão focados no desenvolvimento de novos e precoces biomarcadores, essenciais para um diagnóstico e intervenção rápidos. Certamente não é concebível utilizar os marcadores analisados ​​no estudo chinês porque não é possível aplicar as análises ao líquido cefalorraquidiano a nível populacional. As esperanças estão depositadas sobretudo no desenvolvimento de biomarcadores que possam ser analisados ​​no sangue ou através de técnicas de imagem.

Os (poucos) medicamentos aprovados contra a doença de Alzheimer parecem ser eficazes se tomados na fase inicial da doença, onde são capazes de retardar a sua progressão. Na sua opinião, algum dia encontraremos medicamentos verdadeiramente eficazes contra a neurodegeneração? Quais são as experiências mais importantes e promissoras nesse sentido?

A eficácia dos medicamentos atuais é muito limitada, infelizmente. Minha impressão é que a abordagem multifatorial ainda é seguida por muito pouco. Certamente sou tendencioso, porque se enquadra no âmbito da investigação que fiz, mas estou a olhar com grande interesse para um estudo clínico australiano, que acaba de começar, que visa estudar a eficácia potencial de uma abordagem epigenética (metilação do DNA), que tem como características poder atuar em múltiplos mecanismos relacionados a doenças.

Explique-nos

Meu grupo de pesquisa estuda o papel dos mecanismos epigenéticos em modelos da doença de Alzheimer há cerca de vinte anos. Em particular o papel da metilação do DNA. Na verdade, sabe-se que com o envelhecimento e principalmente com a neurodegeneração (embora não em todos os indivíduos) ocorre uma diminuição dos níveis de metilação. Esta modificação do ADN, tal como outros factores epigenéticos, tem um papel na modificação do nível de expressão genética (ou seja, as quantidades de proteína produzida) sem alterar a própria sequência de ADN. Nossos estudos mostraram que em modelos pré-clínicos da doença de Alzheimer, ao modular o potencial de metilação, podemos reduzir ou aumentar a gravidade dos sintomas regulando processos moleculares específicos. O aspecto mais interessante desta abordagem é que a metilação não está associada a apenas um marcador da doença de Alzheimer, mas actua em múltiplas frentes: amiloide, tau, neuroinflamação e resposta antioxidante. Também está envolvido na síntese de precursores de neurotransmissores. Também pudemos verificar alguns dos mecanismos observados em modelos pré-clínicos em amostras obtidas de pacientes com Alzheimer.

O estudo australiano recém-iniciado visa avaliar o efeito da S-adenosilmetionina, uma molécula endógena que atua como doadora de grupos metil e sobre a qual realizamos a maior parte de nossas pesquisas, no desenvolvimento da doença de Alzheimer em pessoas com habilidades cognitivas. Baixo no início. Espero que os resultados do estudo clínico sejam tão interessantes como prometido pelos estudos pré-clínicos e estou em contacto com os meus colegas australianos para uma possível colaboração.

De acordo com um estudo italiano recente, a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson podem ser uma manifestação dupla da mesma doença, uma vez que as duas doenças partilham algumas disfunções funcionais. o que você acha?

A doença de Alzheimer e a doença de Parkinson apresentam algumas alterações moleculares comuns, mas parecem ser doenças diferentes, tanto em termos das regiões cerebrais envolvidas como do tipo de alterações. Se falarmos das principais causas da patologia, que ainda não estão bem definidas, é plausível que não só estas duas, mas também outras doenças neurodegenerativas, partilhem mecanismos comuns.

Na sua opinião, a demência poderia um dia ser evitável graças à edição genética? Variantes genéticas predisponentes, como APOE4, vêm à mente

Embora o APOE4 esteja envolvido, isto representa apenas uma percentagem do risco em patologia, por isso duvido que a intervenção translacional possa ser decisiva em casos esporádicos de DA. É claro que novas técnicas de edição, por exemplo as baseadas em CRISPR/Cas9, permitem intervenções mais direcionadas e seguras, mas o problema permanece como chegar eficazmente às células do sistema nervoso. Acredito que uma abordagem farmacológica e preventiva ainda representa o objectivo mais alcançável.